Dual endothelin receptor antagonism prevents remodeling of resistance arteries in diabetes

Author： Sachidanandam Kamakshi Portik-Dobos Vera Kelly-Cobbs Aisha I. Ergul Adviye

ISSN： 1205-7541

Source： Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Vol.88, Iss.6, 2010-06, pp. : 616-621

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Abstract

Vascular remodeling, characterized by extracellular matrix deposition and increased media-to-lumen (M/L) ratio, contributes to the development of microvascular complications in diabetes. We have previously shown in type 2 diabetic Goto-Kakizaki (GK) rats that selective ET_A receptor blockade prevents medial thickening of mesenteric arteries via regulation of matrix metalloproteases (MMP), whereas selective ET_B receptor blockade augments this thickening. The goal of this study was to determine the effect of combined ET_A and ET_B receptor blockade on resistance vessel remodeling. Vessel structure, MMP activity, and extracellular matrix proteins were assessed in control Wistar and diabetic GK rats treated with vehicle or bosentan (100 mg/kg per day) for 4 weeks (n = 7-9 per group). Bosentan completely prevented the increase in M/L ratio and MMP-2 activity in diabetes but paradoxically increased M/L ratio and MMP activation in control animals. Collagenase (MMP-13) activity and protein levels were significantly decreased in diabetes. Accordingly, collagen deposition was augmented in GK rats. Dual ET receptor antagonism improved enzyme activity and normalized MMP-13 levels in diabetic animals but blunted MMP-13 activity in control animals. In summary, current findings suggest that diabetes-mediated remodeling of resistance arteries is prevented by dual blockade of ET_A and ET_B receptors and that the relative role of ET receptors in the regulation of vascular structure differs in the control and disease states.Le remodelage vasculaire, caractérisé par le dépôt de matrice extracellulaire et l’augmentation du rapport média à lumière (M/L), contribue au développement de complications cardiovasculaires au cours du diabète. Nous avons montré antérieurement que, chez les rats Goto-Kakizaki (GK) diabétiques de type 2, le blocage sélectif du récepteur ET_A prévient l’épaississement médial des artères mésentériques, alors que celui du récepteur ET_B l’augmente via la régulation des métalloprotéases matricielles (MMP). La présente étude a eu pour objectif de déterminer l’effet du blocage simultané des récepteurs ET_A et ET_B sur le remodelage des vaisseaux de résistance. On a évalué la structure des vaisseaux, l’activité des MMP et les protéines de la matrice extracellulaire chez des rats Wistar témoins et des rats GK diabétiques traités avec un véhicule ou du bosentan (100 mg/kg par jour) pendant 4 semaines (n = 7-9 par groupe). Le bosentan a prévenu l’augmentation du rapport M/L et de l’activité des MMP-2 chez les animaux diabétiques, mais, paradoxalement, il a augmenté le rapport M/L et l’activité des MMP chez les animaux témoins. L’activité de la collagénase (MMP-13) et les taux des protéines ont significativement diminué chez les diabétiques; par conséquent, le dépôt de collagène a augmenté chez les rats GK. L’antagonisme simultané des récepteurs ET a augmenté l’activité enzymatique et normalisé les taux de MMP-13 chez le groupe diabétique, mais diminué l’activité des MMP-13 chez les animaux témoins. En résumé, les résultats actuels donnent à penser que le remodelage des artères de résistance induit par le diabète est prévenu par le blocage simultané des récepteurs ET_A et ET_B, et que le rôle relatif des récepteurs ET dans la régulation de la structure vasculaire diffère chez les groupes témoins et diabétiques.