Changes in PPAR gene expression and myocardial tolerance to ischaemia: relevance to pleiotropic effects of statins

Author： Ravingerová Táňa Adameová Adriana Kelly Tara Antonopoulou Efthymia Pancza Dezider Ondrejčáková Mária Khandelwal Vinoth K. M. Čarnická Slávka Lazou Antigone

Publisher： NRC Research Press

ISSN： 1205-7541

Source： Canadian Journal of Physiology and Pharmacology, Vol.87, Iss.12, 2009-12, pp. : 1028-1036

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Abstract

Peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR), which are key transcriptional regulators of lipid metabolism and energy production, have been suggested to play an important role in myocardial ischaemia-reperfusion (I/R) injury. Their role in cardioprotection, however, is not yet fully elucidated. Statins have shown beneficial effects on I/R damage beyond lipid lowering, and some of their cardioprotective cholesterol-independent effects may be related to the regulation of PPAR. To clarify this issue, we explored a potential link between a response to I/R and changes in cardiac PPARα protein and gene expression in simvastatin-treated normocholesterolaemic rats. After 5 days of treatment with simvastatin (10 mg/kg per day, p.o.), Langendorff-perfused hearts were subjected to 30 min regional ischaemia (occlusion of the left anterior descending coronary artery) or global ischaemia and 2 h reperfusion for the evaluation of the infarct size (triphenyltetrazolium chloride and planimetry; as percentage of risk area), ischaemic arrhythmias, and postischaemic contractile recovery. Baseline PPARα mRNA and protein levels were increased by 3-fold and 2-fold, respectively, in simvastatin-treated hearts compared with the untreated controls. Simvastatin-treated hearts exhibited smaller size of infarction (11.5% ± 0.4% vs. 33.7% ± 4% in controls; p < 0.01), improved postischaemic contractile recovery, and lower severity of arrhythmias during ischaemia and early reperfusion. Enhanced resistance to I/R injury was associated with preservation of mRNA and protein levels of PPARα in contrast to their marked downregulation in controls. In conclusion, statin-induced changes in the expression of PPARα may contribute to attenuation of myocardial I/R injury and thus suggest the involvement of cardioprotective mechanisms independent of inhibition of HMG-CoA reductase.Des études ont suggéré que, en tant que régulateurs de transcription essentiels du métabolisme des lipides et de la production d’énergie, les récepteurs activés de la prolifération des peroxysomes (PPAR) jouent un rôle important dans la lésion d’ischémie/reperfusion (I/R) myocardique. Toutefois, leur rôle dans la cardioprotection n’est pas totalement élucidé. Les statines ont montré des effets bénéfiques, autres que hypolipémiants, sur la lésion I/R, et certains de leurs effets cardioprotecteurs indépendants du cholestérol pourraient être liés à la régulation par les PPAR. Pour clarifier cette question, nous avons examiné le lien potentiel entre la réponse à l’I/R et les modifications dans l’expression cardiaque des gènes et des protéines PPARα chez des rats normocholestérolémiques traités par simvastatine. Après un traitement de 5 jours (10 mg/kg par jour, p.o.), des cœurs perfusés selon la méthode de Langendorff ont été soumis à une ischémie régionale (occlusion de l’artère interventriculaire antérieure) ou globale pendant 30 min et à une reperfusion pendant 2 h, pour évaluer la taille de l’infarctus (chlorure de triphényltétrazolium et planimétrie ; en % de la zone à risque), les arythmies ischémiques et le rétablissement contractile postischémique. Les taux de base des protéines et de l’ARNm des PPARα ont augmenté d’un facteur 3 et 2, respectivement, dans les cœurs des rats traités par simvastatine, par comparaison à ceux des cœurs témoins non traités. Les cœurs traités par simvastatine ont présenté une réduction de la taille d’infarctus (11,5 % ± 0,4 % vs 33,7 % ± 4 % chez les témoins; p < 0,01), une amélioration du rétablissement contractile postichémique, et une diminution de la gravité des arythmies induites par I/R. L’augmentation de la résistance à la lésion I/R a été associée à la préservation des taux de protéines et de l’ARNm des PPARα après l’I/R, par opposition à sa diminution marquée dans les cœurs témoins. En conclusion, les modifications induites par les statines dans l’expression des PPARα pourraient contribuer à atténuer la lésion d’I/R myocardique, et, de ce fait, suggèrent l’implication de mécanismes cardioprotecteurs indépendants de l’inhibition de la HMG-COA réductase.

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