Ein minimales β‐Lacton‐Gerüst für selektive β5c‐ oder β5i‐Proteasominhibitoren

E-ISSN： 1521-3757|127|27|7921-7925

ISSN： 0044-8249

Source： ANGEWANDTE CHEMIE, Vol.127, Iss.27, 2015-06, pp. : 7921-7925

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Abstract

AbstractTyp‐unselektive Proteasominhibitoren werden in der Krebstherapie eingesetzt. Selektive Hemmung des Immunproteasoms könnte dagegen der Therapie von Autoimmunkrankheiten dienen. Im Rahmen dieser Arbeit wurden minimale Strukturelemente identifiziert, welche die Selektivität von Inhibitoren für die proteasomalen Untereinheiten β5c und β5i bestimmen. Ausgehend von dem Naturstoff Belactosin C wurden zwei β‐Lactone synthetisiert, die neben einer Dimethoxybenzyl‐Einheit entweder eine Methylpropyl‐ (Pseudo‐Isoleucin) oder eine Isopropyl‐P1‐Seitenkette (Pseudo‐Valin) tragen. Das Isoleucin‐Derivat ist gegenüber der β5i‐Untereinheit (IC50=14 nM) sechsfach wirksamer als das Valin‐Pendant. Zellkulturexperimente bestätigen die Zellgängigkeit beider Substanzen, und röntgenkristallographische Daten visualisieren die Besetzung der gestrichenen und nichtgestrichenen Substratbindekanäle des Proteasoms. β‐Lactone sind somit bestens für die Entwicklung nichtpeptidischer Proteasominhibitoren geeignet.