The roles of IL-6 in the regulation of glucose homeostasis

ISSN： 1715-5320

Source： Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, Vol.34, Iss.1, 2009-02, pp. : 83-84

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Abstract

This thesis examined the roles of interleukin (IL)-6 in the regulation of glucose homeostasis, with a specific focus on skeletal muscle. Study 1 sought to determine whether muscle glycogen content is a stimulus for the production of IL-6, examining the periods during and after exercise. The relationship between IL-6 and muscle glycogen content was measured during similar bouts of exhaustive exercise on 2 occasions that resulted in large increases in muscle messenger (m)RNA for IL-6 and circulating levels of IL-6. On 1 occasion, subjects received carbohydrate during recovery to facilitate rates of glycogen resynthesis. During exercise, subjects performed similar bouts of exercise, such that differences in an individual’s glycogen levels between trials could be compared with differences in IL-6. No correlation was detected between the net change in glycogen content and the net change in plasma IL-6 or IL-6 mRNA from rest to exhaustion. Moreover, when the difference within subjects at exhaustion in IL-6 and glycogen was compared, there was no correlation between the 2 variables. During recovery, although carbohydrate intake significantly increased glycogen resynthesis, there was no change in postexercise IL-6 mRNA level or plasma IL-6 concentration. Therefore, glycogen was not the sole regulator of IL-6 production in skeletal muscle. Study 2 examined the direct effect of IL-6 and tumor necrosis factor (TNF)-α on glucose transport and the phosphorylation of key signalling proteins with or without insulin and during rodent muscle contraction. Under basal conditions, IL-6 increased glucose transport in association with an increase in 5′AMP-activated protein kinase (AMPK) and AS160 phosphorylation, but IL-6 decreased insulin-stimulated glucose transport via a reduction in phosphorylation of calcium-calmodulin-dependent protein kinase (CaMK)II and AS160. A novel finding generated from these experiments was the direct involvement of IL-6 in contraction-mediated glucose transport. In the case of muscle contraction, IL-6 was found to increase the phosphorylation of CaMKII and AS160. This research suggests that the activation of CaMKII is involved in the actions of IL-6 under insulin-stimulated and contraction-mediated conditions. Furthermore, AS160 was identified as a common signalling intermediate, influenced by IL-6. It also suggests that AS160 may be a point of convergence for multiple signalling pathways. Finally, the actions of TNF-α mimicked those of IL-6, except during contraction, where TNF-α had no significant effect on glucose transport and attenuated the effects of IL-6.Cette thèse analyse les rôles de l’interleukine-6 (IL-6) dans la régulation de l’homéostasie du glucose, en mettant l’accent sur le muscle squelettique. La première étude vérifie si le contenu musculaire de glycogène présent durant et après la fin de l’exercice constitue un stimulus pour la production d’IL-6. En deux occasions, nous étudions la relation entre ces deux variables au cours d’efforts épuisants du même type qui suscitent d’importantes augmentations intramusculaires d’ARNm, précurseur d’IL-6, et des concentrations sanguines d’IL-6. En une occasion, lors de la récupération, on donne aux sujets du sucre pour améliorer le taux de resynthèse du glycogène. À l’effort, les sujets réalisent les mêmes types d’exercice, de telle façon que, d’une séance à l’autre, on compare les contenus individuels de glycogène musculaire aux différences de concentrations d’IL-6. Du repos jusqu’à l’épuisement, on n’observe aucune relation entre les variations nettes du contenu de glycogène et les variations nettes des concentrations plasmatiques d’IL-6 et d’ARNm. De plus, quand on compare chez un même sujet les différences de concentration d’IL-6 et de glycogène, on n’observe aucune corrélation entre ces variables. Même si l’apport de sucre durant la récupération améliore significativement la resynthèse du glycogène, on n’observe aucune variation au cours de la récupération des concentrations d’IL-6 plasmatique et d’ARNm musculaire. Par conséquent, le glycogène n’est définitivement pas le seul régulateur de la production d’IL-6 dans le muscle squelettique. La deuxième étude se propose d’analyser l’effet direct de l’IL-6 et du facteur onconécrosant-alpha (TNF-α) sur le transport du glucose et sur la phosphorylation des protéines de signalisation en présence ou non d’insuline et au cours de contractions musculaires chez des rongeurs. Dans des conditions de base, l’IL-6 augmente le transport du glucose parallèlement à l’augmentation de l’activité de l’AMPK et de la phosphorylation de l’AS160; en contrepartie, l’IL-6 diminue le transport du glucose stimulé par l’insuline en diminuant la phosphorylation de la CaMKII et de l’AS160. L’implication directe de l’IL-6 dans le transport du glucose suscité par les contractions musculaires constitue une nouvelle découverte faite au cours de ces expérimentations. En ce qui concerne la contraction musculaire, l’IL-6 augmente la phosphorylation de la CaMKII et de l’AS160. D’après ces observations, l’activation de la CaMKII est impliquée dans le rôle de l’IL-6 en présence de la stimulation de l’insuline et de l’effet des contractions musculaires. En outre, l’AS160 apparaît comme un intermédiaire commun de signalisation conditionné par l’IL-6 et comme un point de convergence de plusieurs voies de signalisation. Finalement, les actions du TNF-α imitent celles de l’IL-6, sauf au cours de la contraction musculaire où le TNF-α n’a aucun effet significatif sur le transport du glucose et amoindrit les effets de l’IL-6.

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